一例CTC指导甲状腺癌手术方式的案例分享及CTC在甲状腺癌中的临床应用

2024/02/0615:52:54

前 言

我国最新癌症报告在《国家癌症中心杂志》(JNCC)数据显示从2000年到2016年,甲状腺癌发病率在16年中增长了20倍。甲状腺癌在女性群体中直线上升,女性甲状腺癌发病率已由第七位上升至第三位。由于大部分甲状腺癌预后较好,导致无论是甲状腺癌的筛查、治疗还是研究都相对其他癌种来说更为滞后,然而现有检测技术仍然存在无法明确诊断甲状腺良恶性结节的情况;晚期的甲状腺髓样癌(MTC)、低分化甲状腺癌(PDTC) 和未分化甲状腺癌(ATC),碘难治性甲状腺癌的预后非常差。因此,甲状腺癌临床诊疗迫切需要寻找更可靠、更准确的生物标志物来辅助诊断、预后判断、早期复发监测和疗效评估。

液体活检循环肿瘤细胞(CTC)

液体活检是指检测循环血液中的CTC、ctDNA、miRNA、外泌体等标记物;
《麻省理工大学科技评论》将液体活检评选为“2015十大突破”;
被美国临床肿瘤学会ASCO指出,液体活检技术为肿瘤治疗的下一个十年趋势,并荣登《科学美国人》与世界经济论坛联合发布的“2017年全球十大新兴技术榜单”之首。

CTC检测






超早期发现癌症的秘密武器

循环肿瘤细胞(CIRCULATING TUMOR CELL, CTC),是指在肿瘤形成或者进展过程中从原发灶或转移灶脱落进入血液循环的肿瘤细胞(如图)。
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CTC在肿瘤发生发展的早期就可能进入人体外周血循环系统。CTC检测通过捕捉检测外周血中存在的CTC,监测CTC类型和数量变化的趋势,以便实时监测肿瘤动态、评估治疗效果,实现实时个体治疗。对于肿瘤早预防、早发现、早治疗意义重大。

CTC检测的临床作用是什么?



01

临床辅助诊断

对尚未完善病理诊断的患者,CTC 可联合影像学、血清学作为辅助判断病灶良恶性的指标。同时,CTC是对原发灶与转移灶信息的全面反映,可弥补现有传统TNM 分期的不足,提示早期微转移的存在风险,指导临床调整诊疗策略,制定更加合理的个体化诊疗方案(如进一步筛查转移、拟定新辅助化疗、辅助化疗方案等)。


适用人群:

(1)影像学发现异常占位且良恶倾向不明,或病灶位置不适宜活检的患者;

(2)无可观察病灶或影像学手段评价不一致(如PET-CT、MRI)的患者;

(3)需要考察是否存在隐匿微转移病灶或潜在转移风险的患者;

(4)需要对肿瘤细胞是否入血进行判断并提供证据支持治疗的患者。



02

术后复发转移预测与监测

CTC作为对血液中即时存在的肿瘤细胞的反映,可评估根治性术后患者的复发转移风险。同时,进行动态、周期性监测,通过CTC数目有无及其变化可实时监测复发转移的发生,指导临床及早介入诊疗,使患者受益。


适用人群:

(1)拟行手术的肿瘤患者;

(2)已行手术的定期接受复查患者。



03

疗效评估、耐药性监测

CTC 的动态变化可反映治疗效果。同时因其无创便捷的特性可对包括术前新辅助化疗、术后辅助化疗、晚期放化疗、靶向治疗、生物免疫治疗等在内的各阶段治疗进行随时连续监测治疗效果,不仅可以实时快速判断疗效,还可动态监测耐药发生。


适用人群:

(1)行术前新辅助化疗的患者;

(2)根治性术后,行术后辅助化疗的患者;

(3)早中晚期行放疗、化疗、靶向治疗、生物治疗、中西医治疗的患者。



04

临床预后评估

作为独立预后因子,CTC 可对转移风险、生存等进行预测与提示。


适用人群:恶性肿瘤患者。



05

高危人群体检筛查

肿瘤发展的任何一个阶段,以早期癌变细胞形式存在的异常细胞都可能脱落入血。对肿瘤高风险人群定期进行循环异常细胞筛查,有助于早期发现恶性肿瘤。


适用人群:

(1)传统影像学或血清肿瘤标记物筛查结果异常需进行动态监控的人群;

(2)长期慢性病原体(如乙肝、HPV、幽门螺杆菌等)感染人群;

(3)具有肿瘤家族史或肿瘤易感基因及不良生活习惯的高危人群。


CTC指导甲状腺癌手术方式的案例


已有研究表明在肺癌、肝癌等恶性肿瘤中,不同手术方式导致术后循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTC)的残留与肿瘤早期复发转移存在相关性,然而在甲状腺癌中,CTC是否能指导手术方式或手术范围目前尚无相关报道。在此分享一例结合CTC数量及分子分型制定甲状腺癌手术方案的临床实际案例,供读者参考。

● 患者信息

女,53岁,甲状腺左叶乳头状癌(cT1aNxM0)。体检发现甲状腺结节,彩超示:甲状腺左侧叶中份查见大小约8*8*7的弱回声结节,边界欠清楚,形态欠规则,超声引导下甲状腺穿刺提示,甲状腺左叶中份乳头状癌(TBSRTC6级)

● 术前CTC结果:
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● 手术方式及术后病理

经其他积极完善的相关术前检测化验,全麻下行甲状腺全切+双侧中央区淋巴结清扫术+甲状腺旁自体移植术+术中喉返神经探查监测术。术中见甲状腺左叶中份一质硬结节,突出后包膜,侵犯周围脂肪组织。清扫气管前(6C)及喉前(6D)淋巴结送冰冻病检,病检回报:喉前淋巴结(2/5)查见癌转移,气管前淋巴结(1/4)查见砂砾体。



案例述评


甲状腺癌患者在术前无法评估淋巴结转移情况,对于手术方式和手术范围更多需要凭借影像学结合临床医生经验决定,此例患者在术前进行CTC检测,CTC总数为4个符合早期PTC情况,但检出1个间质型CTC,提示患者可能有复发转移风险,预后相对更差,临床医生综合CTC结果及其他临床证据共同制定手术方案,术中确见有淋巴结转移,而术后病理也显示患者有喉前淋巴结转移。提示在甲状腺癌中,检出间质型CTC可作为影像学补充,辅助临床更加精准的做出术前评估,选择更适宜患者的手术方案

CTC作为液体活检技术重要的检测对象,在许多恶性肿瘤中均被证实可作为疾病进展评估、治疗效果评价和肿瘤实时监测的有效工具,且被多个肿瘤的CSCO指南、NCCN指南收录,国内的专家共识也在不断规范和完善CTC的临床指导意义。以下为各位读者总结了近年来CTC在甲状腺癌诊疗中的研究报道,以期能为读者提供研究思路和临床应用参考。

01  CTC在甲状腺良恶性结节辅助诊断中的探索     

2019年,韩国学者Jee等基于PCR法检测20名甲状腺结节患者中7个特异性基因(GDF15、LGALS3、MET、PCSK2、SLC5A5、TFF3和TSHR)在CTC中的表达来评估是否可以区分良性结节和恶性结节。这些基因都有研究表明是与甲状腺结节/癌诊断存在相关性的生物标志物。研究发现这7个基因中,滤泡性甲状腺癌患者CTC上SCL5A5基因表达显著低于滤泡性腺瘤(良性结节)患者(P=0.007)。

实验证明CTC中SLC5A5的表达可在术前区分甲状腺滤泡性腺瘤和滤泡性癌
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BEN:滤泡性腺瘤   MALpapillary: 甲状腺乳头状癌
MALfollicular: 甲状腺滤泡状癌   NL: 健康对照   


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CTCSLC5A5LGALS3表达

的接受者操作特征分析


这是第一项表明血液样本CTC中SLC5A5的表达可能对甲状腺结节良恶性的术前评估有效的研究。表明通过CTC上特定基因的表达辅助甲状腺癌结节术前良恶性诊断是可行的,有望成为弥补细针穿刺活检(FNAB)及手术样本活检不足的潜在诊断手段。 


02  CTC EMT分型与甲状腺癌生存期的相关性    

2022年新桥医院利用益善CanPatrol® CTC分子分型检测技术平台开展了不同CTC分子分型与甲状腺癌各亚型患者的预后差异的相关性研究[5]。研究纳入了164例甲状腺癌患者,为了进一步评估CTC亚型的临床意义,研究对患者预后进行了长达60个月的随访。通过对比不同CTC亚型与患者的病理类型分析发现,间质型CTC与不同亚型甲状腺癌相关性更加显著;各个亚型的甲状腺癌CTC均呈现不同的EMT分布。CTC总数>6个/5ml的甲状腺乳头状癌(PTC)患者或甲状腺滤泡状癌(FTC)患者的PFS明显短于CTC<6个的患者(p<0.001);间质型CTC(MCTC)阳性患者的PFS显著低于MCTC阴性患者(p<0.0001)。表明CTC总数高或MCTC阳性与早期复发或转移相关。通过监测CTC总数与间质型CTC的数量对患者的无进展生存期有显著的影响

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PTCFTC和健康对照Total CTC/E
-CTC/Mix-CTC/MCTC中的分布差异

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通过 Kaplan-Meier 曲线得出的
PTCFTC患者的PFS



综合以上临床案例和相关研究报道,CTC作为无创、实时且便捷的液体活检技术在甲状腺癌良恶性辅助诊断、手术方式指导、预后及疗效评估等方面均发挥出了巨大潜力,虽然目前研究相对其他癌种较少,但可为未来临床实践及科学探索奠定更为夯实的研究基础

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