日前，澳大利亚及罗马尼亚的研究人员收集了质子治疗儿童CNS肿瘤的研究数据，分析了当前的研究成果能否证明质子治疗在儿童CNS肿瘤治疗中的优势，以及是否需要通过优化试验方案进一步阐述质子治疗的优势。原文发表于《Radiotherapy and Oncology》杂志上。
 

上一期与大家分享了当前质子治疗儿童CNS肿瘤的临床试验以及前瞻性及回顾性对比研究成果，本期将带来质子治疗儿童对内分泌及神经认知功能的影响以及作者对现状的探讨。

随着儿童肿瘤患者的生存期不断延长，保护内分泌及神经认知功能已成为治疗管理至关重要的方面。在纳入的研究中，共有10项研究提供了内分泌系统的数据。每组的患者量在1~166例之间，均包含年龄≤21岁的儿童患者。中位随访时间为2~7.6年，中位质子照射剂量为44~68.3 Gy。

接受质子治疗的患者出现的内分泌功能减退主要为生长激素缺乏或甲状腺功能减退，但多数研究未明确指出内分泌功能减退的分级。其他报告的内分泌系统功能减退还包括肾上腺/皮质醇功能减退以及性激素缺乏，并且下丘脑和垂体的照射剂量超过40 Gy与神经内分泌功能减退存在相关性。麻省总医院针对57例室管膜瘤患者的研究显示，患者的中位身高降低了2.6%；73%下丘脑剂量超过40 Gy的患者出现了神经内分泌功能减退，未超过40 Gy患者的发生率为44%。

9项研究报告了患者的神经认知功能改变。每组患者的数量为1~150例，年龄均在21.7岁以下。中位随访时间为24个月至7.6年，中位质子照射剂量为44.0~55.8 Gy。多数研究在随访期间未发现IQ得分显著低于基线水平，但年龄＜7岁、左颞叶或海马剂量较高、小脑幕下肿瘤、髓母细胞瘤/原始神经外胚层肿瘤(PNET)、大体积肿瘤、初始放疗/后颅窝剂量递增照射后较长时间接受质子治疗等因素与严重的神经系统功能减退存在相关性。麻省总医院的研究显示，患者的基线全尺度IQ (FSIQ)总体得分无显著改变，但信息处理速度平均下降了5.2分，并且降低幅度与年龄＜12岁、FSIQ值较高、全脑照射以及小脑幕下肿瘤等因素相关。光子放疗组患者的IQ得分比质子治疗组低8.7分，但两组间无显著差异。韩国Joy儿童门诊及瑞士PSI研究所的病例分析显示，质子治疗组患者在随访期间的神经系统功能能够充足发育，并且可以进入普通学校学习。麻省总医院的研究显示，在中位随访时间为5.2年的时间内，接受质子治疗的患者每年的FSIQ得分降低1.5分，降低程度与信息处理速度以及言语理解指数的降低相关。

综述作者总结说，总体上讲，质子治疗可降低迟发神经认知功能减退的发生风险，并且相较于光子放疗能够更好地保护正常组织。但鉴于目前较为有限的对比研究及随访时间，证实此结论仍为时尚早。

综述指出，目前的多数研究同时纳入了成人和儿童患者，并且未标明儿童患者的数量。在只针对儿童患者的研究中，多数文章未将高危患者(如年龄＜3岁)与其他患者相区分。此外，不同研究对儿童患者的定义也不尽相同，有些研究中患者的最大年龄为21岁。

其次，患者既往治疗情况也存在很大差异，如手术情况以及化疗方案等。所纳入研究的照射剂量，包括针对某一肿瘤类型的照射剂量，也存在较大差异。
 

目前，针对特定儿童肿瘤的研究以及纳入的患者量均较为有限。某些研究更聚焦于毒性反应，其他研究则更侧重肿瘤控制率，并且并非每项研究均注明了随访时间——对评价儿童患者的治疗有效性至关重要。尽管有些研究的随访时间较长，但中位随访时间同样较为有限(多数研究结果为治疗后2~5年)。

光子放疗是包括CNS肿瘤在内的实体肿瘤的标准治疗方式。相较于离子治疗，IMRT及容积弧形调强治疗(VMAT)更常用于儿童肿瘤的治疗中。比较质子治疗与光子放疗需要同时比较两种治疗方式的临床疗效和长期毒性反应，并且质子治疗相比于光子放疗的优势依赖于两种治疗方式的临床数据质量，但目前两者的临床数据均较为匮乏。

对于既往接受过放疗的儿童患者来说，评估第二恶性肿瘤的发生风险至关重要。流行病学和放射生物学证据均显示，接受质子治疗的患者发生第二恶性肿瘤的风险较光子放疗更低。但由于缺乏高质量的研究以及长期随访数据，目前的风险评估报告大多只基于模型。

III期临床试验需要纳入大量患者以达到建立毒性反应发生率的统计效力(statistical power)，但目前尚无评估质子治疗儿童CNS肿瘤急性和长期生物学效应的III期临床试验。有人认为，在明知质子相较于光子的剂量学优势的情况下开展儿童患者的随机临床试验存在伦理问题。此外，鉴于某些CNS肿瘤较为罕见并且患者较少，设计这些肿瘤的临床试验面临额外的挑战和限制。患者量较少会增加个体间变异，增加组内的异质性程度，同时降低了研究效力(study power)，影响结果的客观性。数据收集也会因患者地理分布不均、入组患者不足、难以选择临床指标以及随访和/或数据记录时间短等因素产生偏倚。

开展(成人和儿童)质子治疗临床试验所需的资金是面临的另一方面问题。目前质子治疗的费用是光子放疗的2.5~3.2倍，开展质子治疗临床试验需要更多的资金支持，使得数据获取更加困难，并且明确治疗的总体效益(如长期影响的管理以及降低第二恶性肿瘤发生风险)尤其需要进行长期的随访。以上因素加之儿童临床试验相关的伦理问题使得质子治疗的效益数据目前只大多来源于模型。

质子治疗儿童CNS肿瘤相较于光子放疗通常具有更优的生存率和肿瘤控制率，并且可降低严重急性和迟发毒性反应发生率，包括内分泌功能、神经功能、IQ及生活质量的下降程度。

作为相对新的治疗方式，质子治疗的长期毒性反应需要足够长的随访时间，目前的中位随访时间多为5年。鉴于多数儿童患者的生存期较长，研究应纵向评估质子治疗对生长、发育及生活质量的长期影响。

因此，目前的证据显示质子治疗儿童肿瘤是一种有效的治疗方式，并且能够潜在地降低迟发毒性反应及第二恶性肿瘤的发生率。鉴于治疗费用高及治疗资源有限，更应开展质子治疗与其他放疗方式的对比研究；由于伦理问题，不推荐开展随机临床试验。

作者认为，可通过以下几方面获得更多有意义的临床数据：强调儿童患者的组成(多元性患者群)；注明随访时间；明确毒性反应评价标准；鉴别高危患者群。（质子中国 编译报道）