01 

概述

食管癌是全球高度致命的恶性肿瘤之一。据最新资料显示，食管癌发病率在全球所有癌种中居第8位，病死率位居第6位，且临床上大多数患者在确诊时已是晚期，其预后较差，病死率极高^[1]。食管鳞癌和腺癌是食管癌的两种主要组织学亚型，其中我国患者以食管鳞癌为主，约占总体的90%以上。早期食管癌患者确诊后可以通过手术获得良好的预后，但是部分食管癌患者在确诊时已经失去手术的可能性，治疗效果不佳，需要更有效的治疗手段。

近年来，随着免疫治疗的兴起与发展，食管癌已经全线进入免疫治疗时代^[2]。而免疫治疗在食管癌领域发挥作用也是从末线不断向前线探索推进的过程。免疫治疗改变了整个食管癌治疗的格局，多项研究证实了免疫治疗在晚期食管癌的治疗中的疗效优势，目前晚期一线7大研究证实PD-1单抗联合化疗较单纯化疗可显著提高疗效，延长总生存时间和无基本进展时间，已经成为晚期一线治疗的标准。二线治疗单药也已获批适应症，成为二线治疗的常规推荐。但无论是一线联合，还是二线单药，疗效仍然存在一定的局限，未能完全满足临床需求，新的免疫联合模式（包括双免联合、靶免联合、免疫联合化疗、双免联合化疗等）正在探索中，期待满足更多患者长期生存获益^[3]。

02 

免疫治疗在晚期食管癌的一线治疗中的应用

KEYNOTE-590 ^[4]是首个免疫联合化疗一线治疗晚期食管癌的全球多中心、Ⅲ期临床试验，探索帕博利珠单抗联合化疗（PF方案：5氟尿嘧啶+顺铂）对比安慰剂联合化疗一线治疗食管癌疗效和安全性。研究共纳入749例不可切除的局部晚期或转移性食管癌患者，其中鳞癌548例。研究结果显示，PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌受试者联合免疫治疗组显著获益（13.9个月 vs 8.8个月；P<0.0001；HR：0.57；95%CI：0.43～0.75）；且所有人群的联合免疫治疗组也是显著获益（12.4个月 vs 9.8个月；P<0.0001；HR：0.73；95%CI：0.62～0.86）。联合免疫治疗组的ORR较高（45.0% vs 29.3%）、缓解持续时间明显延长（8.3个月 vs 6.0个月，P＜0.0001）。

Checkmate-648^[5]研究是一项全球多中心、随机、三臂对照、开放标签的Ⅲ期试验，主要目的是评估纳武利尤单抗联合化疗或联合伊匹木单抗对比单纯化疗对晚期食管癌患者的疗效和安全性。研究共纳入970例无法根治性切除的局晚期、复发或转移性食管鳞癌受试者，其中473名患者PD-L1 TPS≥1%。2022年ASCO GI大会更新了其随访29个月的长期随访结果，对于OS值，Nivo+化疗组 vs 单纯化疗组在PD-L1 TPS ≥1%人群中有显著获益（15.0个月 vs. 9.1个月，HR 0.59; 95%Cl: 0.46-0.76），Nivo+化疗组和Nivo+Ipi组的PFS2（从随机到研究进展后换用其他系统治疗再耐药的时间）都显著优于单纯化疗（HR 0.64和HR 0.74）。Nivo+化疗组、Nivo+Ipi组或单纯化疗组的ORR分别为47%、28%和27%。

随着免疫治疗的兴起，国产药物也不甘落后，在2021年至2022年，多个Ⅲ期临床研究结果公布，NMPA也先后批准了多个药物的晚期适应症。卡瑞利珠单抗的ESCORT-1st^[6]研究纳入了596例符合要求的晚期或转移性的食管鳞癌患者，探索免疫联合TP方案（紫杉醇+顺铂）对比安慰剂联合TP一线治疗食管癌疗效和安全性。主要终点IRC评估的PFS在PD-L1 TPS≥1%人群中试验组6.9个月[95% CI,5.7-7.8] vs 化疗组5.6个月 [95%CI, 5.4-5.7]，HR 0.51 [95%CI, 0.39-0.67]，试验组中的ORR达到了72.1%。

类似的其他Ⅲ期研究还有信迪利单抗的ORIENT-15^[7]研究、特瑞普利单抗的Jupiter-06^[8]以及替雷利珠单抗的RATIONAL-306研究^[9]。对于PD-L1高表达人群，ORIENT-15研究中，PD-L1 CPS≥10人群：试验组OS达到17.2个月[95% CI,15.5-NR] vs 化疗组13.6个月 [95%CI, 11.3-15.7]，HR 0.64 [95%CI, 0.48-0.85]; P=0.002；Jupiter-06研究中PD-L1 CPS≥10人群：试验组OS达到17.0个月[95% CI,11.9-NE] vs 化疗组10.9个月 [95%CI, 9.0-13.0]，HR 0.64 [95%CI, 0.40-1.03]; P = 0.0618；RATIONAL-306研究中，PD-L1 TPS≥10%人群：试验组OS达到16.6个月[95% CI,15.3-24.4] vs 化疗组10.0个月 [95%CI, 8.6-13.0]，HR 0.62 [95%CI, 0.44-0.86]; P=0.002。

斯鲁利单抗的Autrum-007对标国际K/O两药的化疗方案，进行了一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，主要目的是评估斯鲁利单抗联合FP化疗方案对比单纯化疗对晚期食管癌患者的疗效和安全性。研究秉承精准治疗的理念，纳入了PD-L1 表达阳性（CPS≥1）的患者作为研究人群，最终的研究结果于2023年2月2日刊登在Nature Medicine 杂志（IF=87.24）^[10]上。该研究共纳入551例符合条件的受试者，结果显示：联合治疗组在OS、PFS、ORR和DOR均显示出一致的临床获益，相较于单纯化疗展现了更显著的抗肿瘤活性（中位PFS：5.8个月 vs. 5.3个月，HR=0.60，p <0.0001，降低了患者40%的进展风险；中位OS：15.3个月 vs. 11.8个月，HR=0.68， p=0.0020，降低了患者32%的死亡风险；PD-L1 CPS≥10亚组中位OS达到18.3个月，获得了目前同类研究最长OS）。研究期间未观察到新的安全信号，联合治疗显示出良好的安全性。

03

免疫治疗在晚期食管癌的二线治疗中的应用

ATTRACTION-3^[11]研究是一项全球性多中心随机临床研究，入组一线氟尿嘧啶联合铂类治疗后进展或不耐受的晚期食管鳞癌患者，评估纳武利尤单抗对比化疗（多西他赛或紫杉醇）的疗效和安全性。患者主要来自亚洲（约96%，但没有中国患者）。结果显示，与化疗组相比，纳武利尤单抗治疗组的总生存期（OS）延长2.5个月（10.9个月vs 8.4个月，HR 0.77，p=0.019）。且无论肿瘤PD-L1表达水平如何，均有生存益处。尽管两组无进展生存期（PFS）没有显著差异（HR=1.08），但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长（DOR：6.9个月vs 3.9个月），显示出免疫治疗的优势。

KEYNOTE-181^[12]是一项国际多中心的随机对照Ⅲ期临床研究，中国共入组了123例复发性局部晚期或转移性食管癌患者，随机接受帕博利珠单抗（62例）或化疗（61例）治疗。相比整体研究人群的治疗数据，中国患者免疫治疗的OS获益更显著，死亡风险降低幅度是整体人群数据的3倍（45% vs 15%，HR分别是0.55和0.85）。在PD-L1表达阳性（CPS≥10）的人群中，亚洲和中国人群的中位OS分别达到12.5个月和12.0个月，都超过了整体人群的9.3个月。

ESCORT^[13]是基于我国食管鳞癌患者的一项食管鳞癌二线治疗的随机、开放、Ⅲ期临床研究，研究对比卡瑞利珠单抗和多西他赛/伊立替康的疗效和安全性，主要研究终点为OS。研究共入组了438例患者，1∶1随机分为试验组和对照组，两组患者的中位OS分别为8.3个月和6.2个月（HR=0.71，95%CI：0.57～0.87，P=0.001）。试验组患者的客观缓解率（ORR）为20.2%，明显高于对照组（6.4%），试验组患者≥3级不良事件的发生率低于对照组（19%∶40%），显示出卡瑞利珠单抗在食管癌二线治疗中良好的疗效和安全性。

04 

免疫治疗在不可切局晚期食管癌中的应用

尽管免疫治疗在晚期食管癌中大放异彩，但是目前在不可切局晚期食管癌中，免疫联合的研究仍旧在探索阶段，暂未有Ⅲ期大型临床研究数据公布。对于不可切局晚期食管癌的患者，目前无论CSCO指南还是NCCN指南仍旧推荐根治性放化疗为标准治疗方案，因此存在未满足临床需求。

2022年，CSCO指南首次推荐了免疫联合同步放化疗的治疗方案用于不可切局晚期食管癌，并指出“小样本研究初步显示放化疗联合免疫治疗在不可手术食管癌中的安全性及疗效较好”^[14]。这一结论是基于Camrelizumab一项联合放疗治疗不可手术局晚期食管鳞癌的单臂、单中心、开放、Ib期探索性临床研究（NCT03222440^[15]）的结果：20名受试者于第一天给予Camrelizumab 200mg Q2W（4周为一个周期，一共8个周期）30min内静脉给药，免疫治疗的第二天开始调强放射治疗（54~60Gy、1.8~2/30F）。其中观察到2名患者获得CR，13例患者获得PR，3例患者疾病状态稳定（SD）。这一研究为不耐受手术的局晚期食管鳞癌患者提供了一种新的治疗手段，开创了免疫在不可切局晚期患者中的治疗先河。

EC-CRT-001^[16]研究是中山大学肿瘤防治中心习勉教授团队完成的一项前瞻性Ⅱ期临床研究，该研究于英国当地时间2023年3月27日在线发表于国际顶尖肿瘤学期刊The Lancet Oncology。该研究共入组42例患者，所有患者均接受同步的胸部放疗（50.4 Gy/28次）、化疗（紫杉醇50mg/m²联合顺铂25mg/m²，每周重复，共5个疗程）以及特瑞普利单抗（240mg静滴，每3周重复，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，最长用药时间为1年），40例患者完成放化疗。放化疗后3个月，根据PET-CT和内镜进行疗效评估，26例（62%）患者达到临床完全缓解（CR），9例（21%）例患者达到部分缓解。中位随访14.9个月后，1年总生存率为78.4%，尚未观察到中位总生存时间。安全性方面，3级以上不良事件（AE）的发生率为86%，最常见的不良事件为淋巴细胞减少（86%）、白细胞下降（19%）和食管炎（10%），2例发生≥3级肺炎。此外，DNA测序结果显示，髓细胞白血病基因-1（MCL-1）基因扩增的患者预后明显更差；免疫微环境检测发现，CD8富集患者的疗效显著更优，但PD-L1的表达与疗效的关系并不明确。

EPOC1802^[17]研究是一项多中心、Ⅱ期研究，对40例不可切除的局部晚期食管鳞癌（原发队列）和10名术后局部复发的食管鳞癌（探索队列）患者使用根治性放化疗（顺铂、5-FU联合放疗）后，继以阿替利珠单抗维持治疗1年。ESMO公布初步结果显示，根治性放化疗后进行阿替利珠单抗单药治疗表现出良好的临床完全缓解（cCR率42.1% (28.5~56.7)，ORR率65.8%(48.6~80.4)），此外mPFS为3.2个月(2.4~8.9)，mOS为31.0个月(9.1~NR)，达到主要重要终点，且没有发现新的安全问题。

一项由韩国学者发表在Cancer杂志上的Ⅱ期单臂临床研究，Durvalumab与Tremelimumab联合同步根治性放化疗治疗局晚期食管癌。中位随访27.5个月，相比历史对照，双免联合cCRT显著延长PFS和OS，24个月PFS率为57.5%，24个月OS率为75%，免疫相关的AE中，瘙痒、皮疹、甲减、甲亢最为常见；免疫相关肺炎发生率为7.5%^[18]。

有5项随机的Ⅲ期临床试验正在进行中：KEYNOTE-975^[19]研究主要目的是探索帕博利珠单抗联合同步放化疗（cCRT）在局部晚期不可切除食管癌中的疗效；ESCORT-CRT^[20]、RATIONAL-311^[21]和KUNLUN^[22]三项研究分别比较卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗以及度伐利尤单抗联合根治性放化疗(dCRT) vs安慰剂+dCRT治疗中国局部晚期食管癌患者的疗效和安全性；SKYSCRAPER-07^[23]研究是同步放化疗序贯免疫治疗的Ⅲ期临床研究，试验组接受的是根治性同步放化疗后序贯PD-L1单抗（阿替利珠单抗）联合或不联合TIGIT单抗（Tiragolumab）。

05

免疫治疗在食管癌围术期中的应用

目前NCCN指南和CSCO指南均推荐局部晚期可切除食管癌的新辅助治疗方式为新辅助放化疗。在我国真实世界中，术前新辅助化疗的应用相对更为广泛，而食管癌术前新辅助同步放化疗和新辅助化疗孰优孰劣，目前尚无定论。随着近年多个免疫检查点抑制剂在晚期食管癌临床试验中取得成功，免疫治疗逐渐在向前线推进。目前，新辅助联合免疫治疗已经成为局部晚期食管癌研究的热点。

KEYSTONE-001^[24]研究是帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗局晚期ESCC的一项Ⅱ期单臂临床研究，由天津医科大学肿瘤医院食管肿瘤微创外科姜宏景教授牵头开展。旨在探索帕博利珠单抗联合新辅助化疗（紫杉醇+顺铂）的有效性好安全性。研究共入组29例受试者，所有患者均为R0切除（100%），术后病理显示帕博利珠单抗联合紫杉醇及顺铂的MPR率高达72.4%（21/29），包括12例病理完全缓解（ypT0N0, 41.1%）和17例达到ypT0（58.6%）的受试者。治疗期间安全性良好，所有患者均完成3个周期的联合治疗，且无≥3级irAEs发生。

NICE研究^[25]是一项评估卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗（白蛋白紫杉醇+卡铂）的安全性和有效性的试验，研究共入组60名患者，55名（91.7%）完成新辅助治疗，51名接受手术治疗，R0切除达50例（98.0%），达到pCR的患者20例（39.2%），另有5例（9.8%）患者的原发肿瘤灶达到完全缓解，仅在淋巴结有残留病变。58例（96.7%）发生治疗相关不良反应（TRAEs），最常见的是白细胞减少（86.7%）。3级不良反应为34例（56.7%），5级不良反应1例（1.7%）。

另外一项雷利珠单抗联合化疗的TD-NICE^[26]研究，也是联合白蛋白紫杉醇+卡铂的化疗方案，其主要终点是患者的主要病理反应（MPR）。共纳入45名患者，其中36名（80.0%）接受手术，29名（80.5%）成功进行R0切除。手术患者MPR率和pCR率分别为72.0%和50.0%，27（75%）例实现了肿瘤降级。

2023年2月，一项信迪利单抗联合化疗新辅助治疗潜在可切除食管鳞状细胞癌患者的KEEP-G03^[27]研究，发表在J Immunother Cancer上，该研究是一项开放标签、单臂、Ⅱ期临床试验，旨在探索信迪利单抗联合三联化疗的新辅助治疗方案的安全性和抗肿瘤疗效。研究共纳入30例既往未经过系统治疗的食管鳞癌（T1b-3，Nx，M0或T4a，N0-1，M0），术前信迪利单抗联合紫杉醇脂质体、顺铂及S-1进行新辅助治疗。结果显示：所有患者均接受了手术并达到了R0切除；1例患者（3.3%）在淋巴结清扫中发现肿瘤细胞（N1）的情况下，实现了原发病灶的pCR（T0）；病理肿瘤缩小比例的中位数为88.0%（10.0%~100%）；中位RFS尚未达到；12个月RFS率为78.9%（95% CI 56.4%至90.6%），中位OS尚未达到。截至数据锁库，所有达到pCR的患者均存活，且无复发迹象。3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为36.7%（11/30），均为血液学毒性；没有导致手术延迟30天以上治疗相关不良事件发生。

以上结果显示了新辅联合免疫治疗在局部进展期食管癌的初步疗效和安全性，有较好的临床应用前景。但这些研究大多为Ⅰ-Ⅱ期，且样本量较少，未来需要设计大规模、Ⅲ期临床试验，对其安全性和疗效进一步验证。

而辅助研究在食管鳞癌的围术期治疗研究不多，纳武利尤单抗的Checkmate-577研究结果表明，对于局部进展期的食管或胃食管交界癌经新辅助同步放化疗联合R0切除后，病理学评估有肿瘤残存 (非pCR) 的患者接受术后纳武利尤单抗辅助治疗1年，可显著提高DFS (无病生存期)。因此目前NMPA已经于2022年获批纳武利尤单抗在辅助治疗的适应症。

Checkmate-577^[28]研究共入组了794例患者，2∶1随机分配至接受纳武利尤单抗或安慰剂治疗，总计治疗时长为1年。其研究结果显示：主要终点方面，中位无病生存期（mDFS）达到了22.4个月，较安慰剂组（10.4个月）翻倍（HR 0.67）；探索性终点方面，中位无远处转移生存期（mDMFS）达到了近30个月（29.4个月，安慰剂组16.6个月）。在安全性方面， 3-4级治疗相关不良反应（TRAEs）发生率为14%；严重TRAEs发生率为8%，大部分潜在免疫原因导致的TRAEs为1级或2级。总体而言，纳武利尤单抗安全性良好，未观察到新的不良反应信号，耐受性较好，不良反应基本可控，较少出现3-4级并发症。生活质量方面，患者自报告生活质量(PRO)的主要测评工具为FACT-E（食管癌患者治疗功能评定量表）和EQ-5D-3L（欧洲五维健康量表），结果提示纳武利尤单抗组多数患者不受治疗副作用困扰或困扰较少。

06

总结

免疫联合化疗在晚期食管癌的治疗中已经起到了决定性的作用，并且在中外指南上都是属于优选或I级推荐策略，目前已经有药物在向免疫联合靶向等方向进行探索。根治性放化疗仍旧是不可切局晚期食管癌的首选标准治疗方案，免疫联合放化疗的初步探索取得了可喜的结果，但是两者联合仍有许多悬而未决的问题，如放疗剂量如何调整、化疗方案如何选择、患者的安全性如何保证等。对于可切除的食管癌，新辅助治疗中加入免疫治疗正是研究热点，化疗联合免疫、放化疗联合免疫、靶向联合免疫等方案均有探索。相比于单纯的新辅助化疗或新辅助放化疗，新辅助免疫+化疗/放化疗的近期疗效显著，pCR提升约20-30%，但pCR率是否能够很好的转化OS还需要大型Ⅲ期研究证实。

食管癌是严重威胁我国人民生命健康的疾病，如何进一步增加患者的生存时间，提高患者的生存质量是医生学者追求的最终目标。目前，免疫治疗已经在晚期食管癌一二线治疗取得了重大突破，我们也期待更多的临床数据披露，为进一步指导食管癌的治疗提供循证学依据。