由于晚期肝癌患者免疫功能低下，单一治疗对患者的不良后果难以预测。近年来，针对新肿瘤的免疫治疗技术发展迅速，逐渐被确定为继手术、放化疗之后的第四种肿瘤治疗手段。

谈及CAR-T细胞，大家想必已经很熟悉了。设计CAR-T细胞的难点之一在于寻找合适的肿瘤抗原，虽然肝细胞癌的许多抗原或生物标记物已被用于诊断或治疗靶点，但其特异性和靶向效率并不像预期的那样高，这也成为研发肝癌CAR-T细胞疗法的难点所在，经过科学家们的不懈努力，目前已经寻到几个极具希望的抗原靶点，如AFP，Glypican-3 (GPC-3)，Mucin-1 (MUC-1)等。

就拿甲胎蛋白（AFP）举例，其是肝细胞癌的特异性生物标志物，从理论上讲，高特异性使AFP成为肝细胞癌CAR-T细胞治疗的理想靶点。然而，AFP是以可溶性蛋白质的形式在细胞内表达和分泌的，这使得它无法被传统CAR-T细胞所靶向。为了克服这一障碍，科学家们想到所有细胞内/分泌的蛋白质都被加工成肽并由 I 类 MHC 呈递在肿瘤细胞表面，于是一种新型的靶向多肽-MHC复合体(AFP-MHC)的CAR-T细胞被研发出来，并在临床前研究中发挥出强大的体外和体内抗肿瘤活性。

一项评估ET1402L1-CAR T细胞(抗人类白细胞抗原A02/AFP复合体)的安全性和有效性的I期临床试验（NCT03349255）结果显示，6名肝癌患者中有3名肿瘤体积缩小，此外没有发生细胞因子反应综合征(CRS)和药物相关的神经毒性。这为肿瘤细胞内抗原的CAR-T细胞治疗提供了一种新的策略。

CIK是一群由淋巴细胞与重组人IFN-γ、IL-2等细胞因子共培养产生的异质免疫细胞群，包括NK细胞、NKT细胞和细胞毒T细胞。

CIK通过白细胞功能相关抗原-1(LFA-1)与其配体之间的高亲和力结合以及其他途径，如Fas信号转导，对易感肿瘤细胞产生细胞毒作用，从而导致肿瘤细胞的凋亡。

一项对230名患者进行的多中心随机III期试验表明，与标准治疗组相比，注射CIK细胞显著延长了14个月的中位无复发生存期(RFS)。

此外，另一项对410名肝细胞癌患者的大型回顾性研究证实，与仅接受手术的患者相比，接受手术联合CIK细胞治疗患者显著增加了总生存期（OS）。术后CIK细胞输注>8个周期可确保患者获得最大益处。此外，大肿瘤患者可能比小肿瘤患者从CIK细胞辅助治疗中受益更多。

TIL包含从肿瘤标本中分离出来的多种细胞类型组成，其中的主要亚型是T细胞，在这其中，CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)最受关注，其表面的TCR可以识别多种抗原，与针对肿瘤细胞中单一抗原的治疗相比，TIL可能具有更高的抗肿瘤效率和更低的毒性。研究表明，切除的肝细胞癌标本中 CD8 + TIL 的数量与生存期延长呈正相关，CD8 + TIL数量多的患者总生存期更长。

在一项随机对照试验中，76名肝癌患者术后接受了TIL治疗，与对照组相比，经过平均4.4年(0.2-6.7)的随访，其复发频率比对照组降低了18%，首次复发时间明显长于对照组，无复发生存期(p=0.01)和疾病特异性生存期(p=0.04)显著长于对照组。