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儿童视路胶质瘤放射治疗新进展—光子及质子治疗

2023/03/2511:21:56

视路胶质瘤(OPG)发生在视神经、视束或视交叉处，是一种罕见的低级别胶质瘤，约占儿童脑肿瘤的5%。考虑到肿瘤的位置，OPG最常见的治疗为部分切除加辅助放疗。由于残余病变，OPG患者在接受放射治疗(RT)的儿童低级别胶质瘤患者中的预后通常较差。此外，因为担心放疗可能产生的晚期不良影响，包括假性进展、视力障碍、血管病、内分泌缺乏、神经认知障碍和继发性恶性肿瘤，临床医生们更多地采用化疗为主的策略，推迟患者放疗的时间。近年来随着RT技术的进步，调强光子RT或质子治疗(PBT)已经在儿童患者中实现了有效和安全的放射治疗。近期，来自韩国的放射肿瘤治疗专家对关于RT治疗OPG相关毒性的文献进行了总结，同时特别关注了光子RT和PBT两者之间的比较。

肿瘤控制率

既往针对儿童低级别胶质瘤或OPG，已经有多个回顾性研究系列发表(表1)。Tsang等人报道了89名接受了总剂量为54 Gy光子RT患者的结果，患者10年无进展生存率(PFS)为62%–68%，研究指出，RT前化疗与较差的PFS结果相关，而RT时年龄较小(尤其是<6岁)仅与总生存率(OS)结果相关。Indelicato等人证实了PBT有与光子RT相似的结果，他们对174名接受50.4–54.0 Gy RBE剂量PBT的低级别胶质瘤患者进行了研究，中位随访时间4.4年，其中101名OPG患者5年局部控制率(LC)、PFS和OS分别为89%、88%和93%，研究同时发现接受54 Gy RBE治疗患者的LC和PFS优于<54 Gy RBE组(5年LC，91%vs. 67%；5年PFS，90%vs. 67%)。
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表1：OPG放射治疗后临床结果

尽管PBT研究的随访期相对短于光子RT，但根据表1所总结，两种RT模式的肿瘤治疗结果(LC、PFS和OS)是相似的，光子RT和PBT后5年PFS分别为72%-84%和88%。

OPG RT后的晚期反应

假性进展(psPD)

psPD的潜在机制源于RT诱导的血管损伤，有报告描述15%-30%的低级别胶质瘤患者接受放疗后出现psPD，这可能影响到对治疗效果的评估。最近的一项研究对83名低级别胶质瘤儿童患者RT后的连续磁共振成像进行了比较，发现与光子RT相比，PBT后的psPD发生率更高：两者分别为25%和45%(p=0.048)。与光子RT相比，被动散射PBT的相对剂量异质性可能与频繁的“热点”产生相关，从而导致血管损伤和psPD。笔形束扫描PBT是一种先进的PBT技术，它可以为靶区边缘提供更均匀适形的剂量分布。因此，笔形束扫描PBT可能会减少这种晚期效应。

视力改变

大多数OPG患者在治疗后通常会出现长期视力损害，严重影响患者生活质量。总体而言，有7%–17%接受RT治疗的患者出现视力缺陷(表2)。最近，Hanania等人报道，早期使用PBT作为初始或一线挽救性治疗，与化疗后60%的无盲生存率相比，其8年无盲生存率为100%。因此，早期PBT可在症状进展前保留患者的功能性视力，如果鼓励临床早期使用PBT，则很有可能改善患者最终视力结果。对20名OPG患者的连续随访表明，手术可能在基线功能中起主要作用，而RT前化疗可能会影响患者的视力结果，所有接受RT前化疗的患者都因症状进展而延迟了RT治疗，然而最终患者病情较差的眼睛得到更差的视力结果。因此，需要结合手术、RT和化疗进行个体化治疗来改善OPG患者的长期视觉功能。
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表2：OPG患者RT后毒性结果

血管病变

血管病变，包括脑血管狭窄、Moyamoya病(烟雾病)和在晚期(超过10年)发生的中风。考虑到肿瘤形状和RT剂量，OPG患者是发生血管病变的高危人群。年轻患者接受RT可能会增加患血管疾病的风险，Merchant等人观察到，
据Kestle等人报道，28名OPG患者中有18%在光子RT治疗3.1–4.5年后被诊断为烟雾病，此外，20%-30%的患者出现中风症状。仅限于OPG患者的系列研究显示，17%–18%的患者在光子RT后可能会发生中风。目前，针对OPG患者PBT后血管病变的数据有限。但所有脑肿瘤PBT后相关研究显示，与光子RT相比，PBT后血管病变的发病率更低(5%-10%)。Bavle等人对接受PBT治疗脑肿瘤后出现血管病变的81名儿童的研究发现，PBT后的5年内，分别有3%–6%和1%–8%的患者发生了烟雾病和中风事件。

内分泌和神经认知障碍

OPG患者RT后内分泌疾病的发生主要归因于位于下丘脑-垂体轴的肿瘤本身和对该区域的高辐射剂量。据报道，光子RT后内分泌疾病的发病率为13%-72%，Granbenbauer等对25名接受光子RT的OPG患者的研究发现，RT后48%的患者发生了内分泌疾病，其中10名患者(40%)出现生长激素缺乏。与之相较，OPG患者PBT后内分泌疾病发生率约为22%-31%(表2)。
目前对于OPG患者RT后神经认知障碍的探讨仍然不多。首先，RT时的较低年龄被认为是RT后发生神经认知障碍的危险因素，此外，左颞叶或海马的辐射剂量与神经认知功能下降高度相关。1998年，Cappelli等人的一份报告显示，53名OPG患者中有34%的患者出现了智力障碍。
在其他儿童脑肿瘤的剂量学研究中发现，与传统的3D-RT相比，调强光子RT或PBT在智力结果方面有更大的潜在益处。Park等人观察到，与调强光子RT相比，PBT在治疗鞍上生殖细胞肿瘤时，对颞叶和海马保护方面具有很大的益处。根据Greenberger等人的研究，PBT后32名OPG患者的神经认知功能没有显著下降。与2D或3D-RT相对照，调强RT减少了对正常大脑的辐射，尤其是对颞叶的照射，因此会减轻此前报告的神经认知功能损伤。而与调强光子RT相比，PBT可以进一步减少对正常大脑组织的辐射，因而与之前OPG患者研究系列相比较，神经认知功能结果应会有更好地改善(图1)。

undefined图1：不同RT模式治疗计划的比较。二维光子RT(A)、三维适形光子RT(B)、调强光子RT(C)和PBT(D)。与光子RT相比，PBT对靶区的剂量适形性更好，对正常大脑组织(如颞叶)的辐射剂量分布更低。

继发性恶性肿瘤

关于OPG患者因RT引起的继发性恶性肿瘤的数据有限。来自单中心的一项对325名患者接受调强光子RT治疗的长期(11年)随访数据显示，11名患者发生了继发性实体恶性肿瘤，其中有8例发生在照射野内，10年和15年的继发性恶性肿瘤的累积发病率分别为1.8%和3.5%。对于PBT，Brodin等人发现，即使在考虑中子效应的情况下，与基于放射生物学模型的3D-RT或调强光子RT模式相比，辐射诱发继发性肿瘤的风险也有所降低。OPG患者PBT后的长期随访数据可能更有助于医生确定PBT与光子RT相比在继发性肿瘤方面的优势。

结    论

OPG患者RT后晚期毒性包括psPD、视觉障碍、血管病变、内分泌疾病、神经认知功能下降及继发性肿瘤等。高度适形RT技术(如调强光子RT)可以将这些晚期毒性事件最小化。PBT具有独特的物理特性，与光子RT(包括调强光子RT)相比，PBT可以进一步减少对正常组织的照射剂量。因此，在OPG患者的临床治疗中，考虑到降低晚期毒性及对肿瘤控制的作用，可以尝试早期应用PBT。

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