划重点

1. 更大的Panel带来更多的信息也带来更多潜在的治疗方案，本案例中，患者NGS检测发现了ARMS-PCR无法检测的EGFR罕见突变，根据检测结果选择相应靶向治疗并取得临床获益；

2.患者经历了多线治疗，治疗方案的制定都主要依据NGS ctDNA的检测结果，该案例诠释了ctDNA动态监测对于非小细胞肺癌临床精准治疗至关重要。
 

案例背景

2016年4月，36岁患者（无吸烟史，无肿瘤家族史）出现运动后腰部阵发性疼痛，无发热、咳嗽、咳痰、咯血等不适，症状进行性加重；

2016-08-23患者腰椎MRI提示：L4椎体、S2-3椎体及左髂骨病变，考虑恶性肿瘤转移可能，L4椎体病理性骨折；

2016-08-25患者胸部CT提示：左侧胸膜多发结节，T7椎体右侧半及椎弓根骨质破坏。
 

2016-09-05行“L4椎体、S2及S3骶骨恶性肿瘤后路肿瘤切除术+椎管减压术+内固定术”。根据影像和病理结果，患者经临床诊断为“cT4NXM1(胸膜、骨）IVb期，ECOG 1分，原发性支气管肺癌，左肺，周围型，腺癌”。
 

治疗方案

1. 一线治疗

2016-09-24，患者使用ARMS-PCR检测进行了第一次液态活检, 检测项目包括EGFR基因突变、c-MET基因扩增、ALK融合和ROS1融合，结果显示EGFR 19 Exon Del。

根据ARMS-PCR检测结果，患者于2016-9-25开始服用吉非替尼治疗，2016-10-24一线治疗1个月后，患者临床症状肩背部较前明显缓解，肿瘤标记物显著降低；2016-12-19吉非替尼治疗3个月后，肩背部疼痛加剧，肿瘤标记物升高，复查影像学见病灶增大，临床评估为PD，PFS约3个月。
 

2. 二线治疗

患者服用吉非替尼仅三个月便发生耐药，主治医生推测EGFR TKI原发耐药的潜在机制可能包含了以下几个原因：EGFR共突变（包括19外显子L747S/D761Y，20外显子T790M，21外显子T854A等）、BIM多态性缺失，EGFR下游信号通路激活或者其他机制。

此外，不排除患者第一次液态活检存在假阳性的情况——EGFR 19 Exon Del突变类型繁多，ARMS-PCR方法能够检测的19 Exon Del突变亚型为19个，燃石医学NGS目前已经检测到了44种EGFR 19 Exon Del突变亚型（内部数据），相较于L858R点突变，19 Exon Del属于相对复杂突变，基于PCR液体活检技术上的局限性，因此传统方法对于罕见突变可能存在误判。

为了寻找原发耐药的真正原因，在主治医生的建议下，患者使用燃石朗克^®8基因panel进行了第二次的液态活检。结果并未发现EGFR 19 Exon Del，但发现三个EGFR罕见突变（17 Exon R670W，21 Exon H835L，21 Exon L833V）。
 

2016-12-30开始患者改变治疗方案为：每天培美曲塞0.9g+顺铂130mg，21天一周期；2周期后影像学检查：肺部肿瘤病灶明显缩小，肿瘤标记物下降，疗效评价为PR。
 

3. 三线治疗

2017年2月，阿法替尼获批在国内上市，结合之前数据提示阿法替尼对于EGFR罕见突变疗效相对理想，因此准备服用阿法替尼进行换药维持治疗。
 

患者2017-03-01起开始每日服用阿法替尼40mg，服药6周后复查胸部CT，疗效评价PR。2017-07-17患者复查胸部CT，胸部病灶持续稳定，疗效评价SD。2017-07-20行第三次液态活检，使用燃石朗清^®168基因panel，NGS检测未见EGFR19 Exon Del以及三个罕见突变R670W、H835L和L833V。2017-09-14复查胸部CT示肺部病灶稳定，阿法替尼治疗PFS为6.5个月。
 

4. 四线治疗

2017-09-17头颅增强MRI见：脑实质多发转移病灶，疗效评价PD，考虑颅内局部进展。
 

同时，第四次液态活检（燃石朗清^®168基因panel）结果未见EGFR T790M、19DEL、R670W、H835L和L833V。2017-09-18开始给予“阿法替尼+安维汀”方案治疗。

5. 五线治疗

2017-10-26复查头颅增强MRI示：颅内多发病灶较前增大，病灶数量较前增多，疗效评估PD。2017-10-27行第五次液态活检（燃石朗清^®168基因panel）：检出EGFR T790M以及二个EGFR罕见突变H835L和L833V。
 

根据AURA3研究：在经EGFR-TKI治疗进展后出现T790M突变阳性的晚期NSCLC患者中，与化疗相比，奥西替尼能够显著延长总体人群与CNS转移患者的PFS，2017-11-02 患者开始每日口服奥西替尼 80mg。
 

奥西替尼治疗3周后，2017-11-23复查头颅增强MRI提示头颅转移病灶较前缩小。
 

随后患者于2018-01-22、2018-03-19、2018-05-22三次液态活检动态监测均未见任何EGFR突变；2018-07-31液态活检中可见EGFR L833V、H835L两个罕见突变，未见T790M突变。随访至2018-07-31，患者头颅转移病灶持续缓解，肺部原发病灶稳定，临床获益已超过9个月。
 

患者治疗过程小结

越来越多的证据表明，二代基因测序（NGS）可以更全面准确地呈现肿瘤的基因信息，帮助找到靶点并指导精准治疗。另外，二代EGFR TKI 药物阿法替尼除了已公认对G719X、S768I、L861Q这三个肺癌EGFR罕见突变位点有效外，还对很多种EGFR罕见突变有效，甚至对我们这例罕见的R670W/H835L/L833V联合突变有效，该案例对未来这部分患者的临床治疗起到了一定的提示作用。
 

案例背景

2016年4月，36岁患者（无吸烟史，无肿瘤家族史）出现运动后腰部阵发性疼痛，无发热、咳嗽、咳痰、咯血等不适，症状进行性加重；
 

2016-08-23患者腰椎MRI提示：L4椎体、S2-3椎体及左髂骨病变，考虑恶性肿瘤转移可能，L4椎体病理性骨折；

2016-08-25患者胸部CT提示：左侧胸膜多发结节，T7椎体右侧半及椎弓根骨质破坏。