免疫治疗是指用自身的免疫系统去治疗疾病的一类方法。通过调动患者自身抵抗力（免疫细胞）来抵御、杀死肿瘤细胞，是近年来肿瘤治疗的一个发展方向，也是当前癌症研究领域中的热点之一。

2018年诺贝尔生理学或医学奖被授予两位免疫学家：美国的詹姆斯·艾利森与日本的庶佑 ，以表彰他们“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献”，免疫疗法已经为肿瘤的治疗带来了革命性的改变。

目前免疫治疗大致有两种：

第一种是免疫细胞疗法。简单说就是抽取患者体内的免疫细胞，把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，在体外诱导出可能具有杀伤肿瘤能力的细胞，再输回患者体内进行“战斗”。

此类疗法包括LAK、DC、CIK、DC-CIK、CAR-T、TCR-T、NK、CAR-NK，肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）等等。

另一种是免疫检查点阻断药物。这些药物能使癌细胞周围削弱免疫系统的信号失效，使免疫细胞不被蒙蔽，继续攻击肿瘤细胞。如抗体阻断CTLA-4以及PD-1通路，能阻断肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”，让T细胞恢复对肿瘤细胞识别和杀伤的能力。

今天小编就来介绍几种免疫疗法以及它们的成功应用案例！

CAR-T细胞免疫治疗的成功案例

在造血系统恶性肿瘤的免疫治疗方面，没有比CAR-T更鼓舞人心了。

最成功的例子是Emily Whitehead，5岁时，她被诊断出急性淋巴细胞白血病。在进行首轮化疗时受到感染，差点失去双腿，后来病情复发，在等待骨髓移植手术期间病情再次复发，这时医生们已经无计可施了。于是，CAR-T首次在儿童体内试验。

第二次复发后，Emily的病情迅速恶化。此时Emily的父母意识到他们必须更换主治医生，并寻找不同于普通化疗的、更加前沿的治疗手段。在确定无法进行骨髓移植之后费城儿童医院给出的建议是参加一项CAR-T细胞免疫疗法的临床试验。

该疗法需要对T细胞进行基因改造使其能够识别CD19，在体外培养完成的T细胞回输至体内之后使这些T细胞能够识别B细胞表面的CD19，从而引发杀灭癌变B细胞的免疫反应。在此之前已有3位成年病人被招募进入该临床试验，而且这几位患者对该疗法的响应非常好。

但儿童患者对CAR-T疗法的效果如何却没有人知道。在与费城儿童医院医生交流之后，Emily Whitehead的父母决定冒险让她参与该临床试验。如果这一次不成功，Emily大概就只剩下几个月的生命了。

4周之后，T细胞制备完毕。2012年4月17日，Emily成为第一个接受T细胞疗法治疗的儿科患者。

2012年4月18日，Emily Whitehead接受了第二次治疗之后开始发烧。医生对Emily的父母说他们从未见过并且如此病重的病人，Emily大概挺不过这一晚了。

虽然他们很清楚Emily的病情是由输入的T细胞导致的，但并不清楚她的体内到底发生了什么变化。医护团队没有放弃，加紧进行血液检查以明确Emily体内的免疫反应。

检查结果令医生们感到非常诧异，Emily体内的IL-6高出正常值近一千倍。在Emily的治疗过程中，确实有极大的运气和偶然因素存在。

在Grupp给Emily使用了tocilizumab之后，Emily的反应简直令人难以置信。ICU的医护人员说，他们从来没有见过如此病重的人能够在如此短的时间内快速恢复，几个小时内Emily的病情便迅速缓解。一周之后Emily在她7岁生日的那天醒来。

如今她依然身体健康，并成为CAR-T治疗的明星人物，她治愈系的笑容也感染了很多人。

CAR-T细胞免疫疗法的原理

CAR-T细胞疗法，首先需要提取患者外周血中的T细胞，然后在实验室内进行基因工程修饰，从而在其表面表达能够识别肿瘤抗原的特殊受体（CAR），表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。

经过设计的CAR-T细胞可在实验室培养生长，达到数十亿之多将扩增后的注入到患者体内，注入之后的T细胞也会在患者体内增殖，并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。

CAR-T在美国用于复发淋巴细胞白血病的临床试验，达到了70%-90%的完全缓解率，相关数据不仅在众多顶级学术期刊发表，也助力了多家相关概念的企业登陆资本市场。

这是一场真正的革命！

无论在国外还是国内，CAR-T的临床试验都在积极谨慎地开展，主要针对淋巴系统的恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤。疗效在每个实验中心有所差别，大致有效率波动在30%-90%之间，与疾病的种类、患者的个体差异和实验室技能密切相关。

CAR-T技术成功的关键因素：

一是细胞选择，CAR-T的原材料是CD3阳性的T细胞，是免疫系统中直接负责清除异常细胞的一种白细胞，虽然也包括几个亚群，但相比DC-CIK细胞来说，是功能更明确和直接的一群细胞；

二也是最关键的，CAR-T技术能够将CAR分子导入T细胞，使T细胞能够稳定的精准识别癌细胞抗原，高效完成对癌细胞的直接杀伤；

肿瘤浸润淋巴细胞疗法成功案例

Celine Ryan是一名拥有数据库编程和机械工程等技术背景的工程师，她可能做梦也不曾想到，她会成为某个癌症治疗科学突破中的焦点，而被载入医疗史册。

2013年9月，当她去做有生以来第一次的结肠镜检查之前，她已是一位有5个孩子的幸福妈妈。然而，肠镜检查的结果，让她陷入了危机。手术后，她被诊断为患有三(C)期结直肠癌。

之后，她经历了长达6个月的异常艰难的FOLFOX“鸡尾酒”化疗和放疗。尽管副作用非常严重，她还是挺了过来，因为对于三期结直肠癌，这些治疗手段是有可能治愈的，而她愿为这样的治愈机会做任何事情。

Celine Ryan

“化疗对我的身体和情感都是极大的挑战。我的生活围绕着治疗和相应的医疗支持措施。我的脖子和背部常有莫名的疼痛，尤其在连续多天的输液后，这样的疼痛会辐射到双臂。

我的手和脚都被神经病变了，我的眼晴变得对光异常敏感，令人痛苦不堪。日复一日的恶心，尽管已经服用了药来预防它。我在诊所和照顾孩子之间疲于奔命，这实在是一个噩梦!”

当6个月的治疗结束后，复查CT扫描中，发现她肺部的斑点正在长大，说明治疗没有效果。这一次，Celine被诊断为是“目前无法治愈的”四期结直肠癌患者。

Celine的肿瘤医生立即给她推荐了标准的护理性化疗。但她害怕再次经历化疗，况且对于最新的诊断，标准的化疗已经不会有治愈的可能。她决定不到山穷水尽的地步，决不再使用化疗。
 

就在那一年(2014年)的5月初，纽约时报上的一个故事引起了她的注意。该故事报道了一个胆管癌患者，在国立卫生研究院(NIH)参与一项了极具实验性的和个性化细胞免疫疗法。该患者是第一个对这种类型的治疗有反应的胃肠道癌症患者。

Celine决定尝试免疫疗法，她立刻打电话给美国国立卫生研究院(NIH)，这是一个她永远不会忘记的日子。2014年12月19日，她49岁生日。

然而，进入NIH的这个临床试验并不是一件容易的事情。虽然只有一丝丝希望的曙光，Celine还是坚持不懈，排除万难!她感到有一股力量在驱驶她加入这个临床试验。她最后成功了。
 

美国国立卫生研究院的科学家们在检测从Celine的肿瘤组织中提取出来的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）时，鉴定出了能够识别并攻击一个被称为KRAS-G12D的“驱动突变”的肿瘤浸润淋巴细胞。

这真是一个空前绝后的发现！

NIH的科学家们立即开始工作，在实验室中将这些特异性的淋巴细胞复制了数以十亿份。

起初，她肺部的全部七个肿瘤持续缩小，这样的消退持续了9个月，直到其中的一个肿瘤(病变#3)出现进展。完全不同于之前的化疗体验，在整个治疗过程中，Celine享有了非常好的生活质量。
 

连续的CT扫描图

Celine和NIH的医生们制定了另一个计划来对付那个对治疗产生了对抗性的肿瘤。医生们用手术切除了这个耐药肿瘤。
 

经过这个手术后，Celine现在处于“临床无病”状态已经好几年了。

肿瘤浸润淋巴细胞疗法的原理
 

肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL）是指那些离开血流进入到肿瘤中的白细胞。肿瘤浸润淋巴细胞疗法即采集、分离患者肿瘤组织浸润淋巴细胞或引流淋巴结中的淋巴细胞，在体外扩增后回输给患者，用于抗肿瘤治疗。
 

医学家们发现这种细胞在体外经白细胞介素2刺激后可大量增殖。这种刺激后增殖的TIL细胞又称之为“肿瘤来源的激活细胞”。它具有比LAK细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞）更强的特异的杀瘤活性。

例如，黑色素瘤患者的TIL只对自体瘤细胞产生杀伤活性，而对自体正常细胞及同种异体瘤细胞无杀伤活性或活性很低。Rosenberg等报道，TIL经IL-2培养扩增后，其抗瘤效力比LAK细胞强50～100倍，而且只需少量的IL-2就可发挥效应，TIL以T淋巴细胞为主，另外还含有少量其它细胞。

PD-1/PD-L1免疫疗法成功案例


 

Leta是一位幸福的妻子并且还是三个男孩的母亲，当她第一次感受到结直肠癌症状的时候，年仅四十六岁。作为一个未满五十岁的病人，她的这些症状被错误地归结于其它病因，直到她坚持要求做了结肠镜检查。

检查发现她的右侧结肠上有鸡蛋大小的肿瘤，二十三个淋巴结中有十一个为肿瘤阳性，因此她被诊断为三期(3C)癌症病人。历进了四个月痛苦的鸡尾酒式化疗(XELOX/CAPOX), 扫描结果显示肿瘤消失了。
 

但在仅仅三个月之后，她的肺，胸淋巴，卵巢和腹膜又发现了肿瘤。至此她被定为无法治愈的四期绝症病人。

她陷入极度恐惧，因为她明白作为一个无药可救的四期癌症患者，这一切意味什么。她飞到安德森医疗中心(MD Anderson)去寻求其他医生的意见。

正是在那里她首次听到了高MSI以及PD-L1抑制剂临床试验对这类患者的良好效果。结直肠癌症病患中大约10-15%的人是高MSI，幸运的是，Leta正是其中之一。
 

正当在考虑是否接受使用两个检验点组合免疫疗法PD-1信号通路抑制剂Opdivo (nivolumab)和CTLA-4抑制剂Yervoy (ipilimumb)临床试验的同时，她刚刚开始进行FOLFIRI和Avastin (bevacizumab)组成的第二轮细胞毒性鸡尾酒式化疗。虽然药物对她的肿瘤起了作用，但也常常让她饱受化疗毒性带来的痛苦。

鉴于这样的生活质量，加上对检验点抑制剂免疫疗法和高MSI结直肠癌症的进一步了解，Leta决定试试这项临床试验。抱着一线希望，她在几个月中不断地打电话，终于得到了机会。时日不多, 她不再考虑是否继续化疗，毅然决定去参加免疫疗法的临床试验。


 

在Leta签完相关文件的几天之后，试验就开始了。

Leta说: “这跟我那难以忍受的化疗一点儿都不一样。远离化疗的感觉棒极了。不再恶心，没有疼痛，无疲劳感！我饿了，感觉像我自己了！仅过了第一个疗程，我就可以喝点葡萄酒和吃奶酪了，然后还能逛街去。这跟以前的化疗相比简直是天壤之别！"

这跟以前的化疗相比简直是天壤之别！

她唯一经历的副作用是肝酶升高。至今她又做了三次扫描，所有病灶都呈现萎缩或稳定的状态。
 

最后用Leta的话结束她的故事：“这种药的功劳不仅仅在于给我良好的扫描结果，更主要的是找回了令人惊喜的生活质量。我感觉回到了过去的自己。我没觉着得病，没有了痛苦不堪的日子。我觉得自己抽到一张高MSI的幸运卡，让我有机会接受这类临床试验。”

PD-1/PD-L1免疫疗法的原理

免疫疗法使用的是第二种思路，让T细胞恢复对肿瘤细胞的杀伤。这类疗法中的药物被称为免疫检查点抑制剂。
 

在人体内，一些小分子往往能与免疫T细胞上的受体结合，抑制它们的活性。这在一般的情况下能够避免T细胞攻击人体的正常细胞，避免自身免疫疾病，但不幸的是，肿瘤细胞也会利用这一点，逃过T细胞的攻击。

一些肿瘤细胞会分泌一种叫做PD-L1的配体。当它与T细胞上的PD-1受体结合后，会抑制T细胞的活性，让它们进入“沉睡”状态。

而现在的一些免疫检查点抑制剂能够阻断PD-1与PD-L1之间的交流。它们都是人源化的单克隆抗体，能够与PD-1或者PD-L1结合。

这可以让T细胞表面的PD-1无法与肿瘤细胞的PD-L1结合，让T细胞不至于被麻痹，也可以直接与肿瘤细胞分泌的PD-L1结合，不让它们靠近T细胞的PD-1受体。

总之，这类药物阻断了肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”，让T细胞能够得以保持活性，对肿瘤细胞产生杀伤。

以上就是小编为大家介绍的免疫疗法的几个成功案例，想必大家已经对免疫疗法有了更深入的认识了。相比传统疗法（放疗，化疗等），免疫疗法普遍有着对身体低伤害，低副作用，疗程短等优点。

特别的是，我们的近邻日本不仅是开创免疫细胞治疗癌症的领导者，也是目前对癌症实体瘤研究和临床最发达的国家，掌握着最核心的技术并不断升级换代。

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