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血尿是否意味着膀胱癌？“一管尿”可以识别膀胱癌吗？尿液DNA甲基化可诊断早期膀胱癌并构建膀胱癌风险分级

2023/04/2818:24:46

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血尿是否意味着患有膀胱癌？


膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。


据统计，2020年中国膀胱癌 (Bladder cancer，BC) 新发病例8.65万，死亡病例近3.9万，5年患病率近24万，位于男性肿瘤发病率第7位[1]。


目前，复发与转移是膀胱癌的主要特征之一，大约有30%的患者在被确诊膀胱癌时已经出现了肌层浸润，并且在肌层浸润患者中有50%已经存在微转移灶。所以，在早期筛查诊断出膀胱癌是治愈的重要路径之一。


在大多数情况下，尿液中的血液（称为血尿）是膀胱癌的第一个征兆。临床上大约有85%的膀胱癌患者会出现无痛性血尿。

病人往往会选择性忽略而延误就医，这是一个巨大的误区！

美国泌尿协会指出：血尿的发病率一般是2.1%-31.4%[2]，而大约8-10%的血尿者会患膀胱癌[3]。

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膀胱癌危险吗？


早期膀胱癌不会危险，死亡率一般不高（5年生存率高达77.1%）。

只是膀胱癌病情容易反复（如非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）5年复发率高达84%），对患者的精力和财力都是不小的耗损（膀胱癌是英国国家医疗服务体系（NHS）花费最多的肿瘤之一）[4]。

晚期膀胱癌，治不治都痛苦。晚期膀胱癌生存期一般在3个月-3年之间，如果膀胱癌晚期放纵病情发展不治疗的话，并发症会让患者很难在痛苦的生活中自理，家庭负担严重；即使治疗，也依然会增加痛苦。

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膀胱癌诊断方法有哪些？


如果发现血尿，或者直接筛查膀胱癌，影像学检查。

临床上，膀胱癌常规检查包括尿常规、B超、尿液脱落细胞学检查和膀胱内窥镜检查等。膀胱镜检查和活检是诊断膀胱癌最可靠的方法，也是术后复发监测的主要手段之一。


膀胱镜检查可以明确膀胱肿瘤的数目、大小、形态（乳头状的或广基的）、部位、生长方式及周围膀胱黏膜的异常情况，同时可以对肿瘤和可疑病变进行活检以明确病理类型及分化程度。

但同时，膀胱镜检查有可能引起泌尿男生殖系统感染、尿道及膀胱出血、尿道损伤和尿道狭窄等并发症。

普通膀胱镜检患者依从性差，而无痛膀胱镜检查会有麻醉风险，收费较高，且无法避免尿路感染风险。B超、尿液脱落细胞学检查方法灵敏度或特异性不高，无法准确检查癌症患者。

因此，发展高度准确、经济有效、无创的膀胱癌诊断和监测测试是临床诊断的一个需要领域，特别是早期和低度的尿路上皮肿瘤。

“一管尿”可以识别膀胱癌吗？


2021年4月23日，基准医疗（AnchorDx）与中山大学孙逸仙纪念医院的黄健教授及林天歆教授团队在Clinical Epigenetics（影响因子:6.551）联合发表了一篇题为“A urine‑based DNA methylation assay to facilitate early detection and risk stratification of bladder cancer”的研究论文，建立了一种尿液 DNA 甲基化模型用于诊断早期膀胱癌并构建膀胱癌风险分级。
本研究基于中山大学孙逸仙纪念医院290例尿样（有血尿和/或原发性泌尿系统影像学异常，但无恶性肿瘤病史），通过膀胱镜检查或病理学判定为膀胱癌组和非膀胱癌组（包括泌尿系统结石、尿路感染和泌尿生殖系统良性病变患者），并将这些尿样分为2个队列来开发和验证基于尿液的DNA甲基化测定法。
其中，训练集（队列1）为192例膀胱癌疑似患者（包括116膀胱癌患者和 76 例非膀胱癌患者)；验证集（队列2）为98例膀胱癌疑似患者伴随泌尿系统成像异常患者（59例膀胱癌患者和39例非膀胱癌患者）。
并进一步用建立的尿液DNA甲基化的检测模型，进行独立验证血尿但并未诊断为并发非泌尿生殖系统恶性肿瘤且无泌尿生殖系统恶性肿瘤病史的患者（队列3）（共 174例，包括34 例膀胱癌和140 例非膀胱癌患者）（具体分组见图1）。
undefined图1 膀胱癌检测和风险分层的标记表征、模型开发和验证工作流程示意图
通过训练集构建膀胱癌DNA甲基化两标记检测模型（ONECUT2 和 VIM）。
两标记检测模型在3个组中均可达到很高的灵敏度（87.1-91.2%）、专属性（82.9-89.7%）、准确度(85.4-88.8%)。前两个队列中的阳性预测率较高（>88.6%），队列3中阴性预测率较高（97.6）。
值得注意的是在血尿队列（队列3）中得出膀胱癌患病率约为19.5%，与血尿人群膀胱癌患病率相当[2]（见表1）。两标记模型可精准区分膀胱癌与非膀胱癌患者。
undefined表1 两标记模型在三个队列中的检测性能
DNA甲基化两标记模型比尿细胞学和 FISH 检测更具灵敏性
与临床常用的其他非侵入性检测和美国 FDA 批准的非侵入性检测相比，两标志物DNA甲基化模型在膀胱癌患者、尤其在低级别和Ta期膀胱癌患者中表现出卓越的检测性能，对于膀胱癌的阳性预测率可达92.9%。
例如，对于低级别膀胱癌甲基化检测灵敏度为66.7-77.8%，而细胞学和FISH均为0.0–22.2%对于Ta期肿瘤，甲基化模型检测灵敏度为83.3%，而细胞学和FISH法分别为41.2%和44.4–52.9%；非肌肉浸润性 BC (NMIBC)为80.0–89.7% ，其它两种方法分别为 51.5–52.0%和59.4–72.0%；
此外，两标记甲基化检测模型对于并发泌尿生殖系统疾病表现出比尿细胞学和FISH法更高的准确度和灵敏度（见图2）。
因此，两标记DNA甲基化检测模型对于不同膀胱癌级别检测比荧光原位杂交法（FISH）和尿细胞学检查表现出更高的灵敏度和准确度。
undefined图 2 两标记检测模型在队列 2 和 3 中与细胞学和 FISH 检测性能对比
DNA甲基化五标志物模型可精准用于膀胱癌风险分层管理
在两标记物模型基础上添加了3个甲基化指标（OSTM1、SLC4A10、AC092805.1）制定了DNA甲基化五标志物模型实现对膀胱癌的三级风险分层：
①非膀胱癌；
②低中风险非肌层浸润性膀胱癌NMIBC（LMR-NMIBC）；
③高风险非肌层浸润性膀胱癌 (HR-NMIBC) 和肌肉侵袭性膀胱癌（见图3）。


DNA甲基化五标志物模型对于高风险阳性预测率可达84.4%，成功实现术前准确识别并减少尿液细胞学或 FISH检测可能的漏诊。
undefined图3 甲基化分析检测模型或三级风险分层模型在系统性膀胱癌管理中的临床应用示意图
近年来，越来越多的证据表明：多种抑癌基因启动子区的超甲基化与膀胱癌的发生发展密切相关[5]。液体活检是一种具有非常好的发展前景的膀胱癌生物标志物检测方法。相比膀胱镜检查和组织活检的局部检测，液体活检是对尿液的整体检测，反映了肿瘤细胞的整体表达情况。
与当前的标准检查方法相比，本研究所建立的术前风险分层可提供信息以指导医生诊断和手术计划。此项检测技术已收录入2021版《中国膀胱癌诊断治疗指南》，有望用于膀胱癌筛查、复发监测，减少有创的膀胱镜检查和为二次电切手术。
此研究的两位核心通讯作者林天歆教授和范建兵博士也在膀胱癌和ctDNA甲基化研究深耕多年并取得了重大成果。
范建兵博士为国家重大人才工程入选者，师承著名遗传学家，人类基因组计划创始人之一，从事DNA甲基化研究多年，并已发表近200多篇SCI论文。
林天歆教授从事泌尿外科工作20余年，具有丰富的临床经验，尤其在泌尿外科肿瘤诊治和微创技术方面有较高水平；现任中华医学会泌尿外科学分会青年委员会副主任委员，广东省泌尿外科学分会委员会侯任主任委员，广东省医学会泌尿外科学分会基础研究学组组长，中华医学会泌尿外科学分会微创学组委员。
参考文献：
[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians. 2021;71(3):209-49.
[2]Ingelfinger JR. Hematuria in Adults. New England Journal of Medicine. 2021;385(2):153-63.
[3]Tan WS, Feber A, Sarpong R, Khetrapal P, Rodney S, Jalil R, et al. Who should be investigated for haematuria? Results of a contemporary prospective observational study of 3556 patients. European urology. 2018;74(1):10-4.
[4]Finlay A, Macrae R, Seres D, Savarese D. Colorectal cancer: epidemiology, risk factors, and protective factors. July; 2020.
[5]Kandimalla R, van Tilborg A, Zwarthoff E. DNA methylation-based biomarkers in bladder cancer. Nature reviews Urology. 2013;10(6):327-35.

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