众所周知，肺癌预后极差，而且70%-75%的患者发现时已处在晚期，失去了手术机会。如果能在早期阶段，尤其是I期进行手术切除，那么肺癌预后将显著改善。因此多年来国内外一直致力于通过筛查来实现肺癌的早期诊断、早期治疗。

循环肿瘤细胞（circulating tumor cell, CTC）作为液体活检的一种重要类型，在肺癌的筛查诊断、疗效评估、术后监测与预后判断等方面显示出越来越丰富的临床价值。随着对肺癌高危人群筛查工作的进展，大量肺小结节患者被检出，但是肺小结节不等于肺癌，而且据统计良性比例达90%-95%，这使得该部分患者在首次就诊时的良恶性鉴别诊断成为临床医生面临着的新的机遇与挑战。

CTC检测的出现为打破传统监测手段的局限性带来了希望。CTC动态反映血液中肿瘤细胞的微观变化，可早于影像学3-10个月预警肿瘤的微转移和复发风险。并且CTC检测可根据需要随时进行，达到实时监测肿瘤动态的目的，将肿瘤扼杀在转移复发的萌芽阶段。

CTCs是指原发肿瘤或转移病灶内的肿瘤细胞通过主动迁移、侵袭或者外在因素干扰导致其被动脱落，从而进入循环血液所形成。

进入循环血液的CTC可表现为以下形式：

● 凋亡或者坏死。研究表明虽然成千上万的肿瘤细胞进入循环血液，最终仅仅极少量可以到达远处脏器。在血流运行的过程中，大量CTC受到物理剪切力、机械撞击、及免疫系统攻击等诸多不利因素从而导致自身凋亡、坏死，同时崩解出ctDNA、RNA等其他物质。

● 存活。虽然CTC在循环血液中存活时间短，有研究显示几小时至24小时不等，但是极少部分CTC可以存活下来，最终迁移到第二脏器，如在骨髓内形成播散的肿瘤细胞（disseminated tumor cells, DTC）。存活的机制是复杂的，CTC为了存活，在循环中通过一系列机制去避免自身损毁，如聚集成癌栓避免物理因素带来的破坏、上调CD47逃逸免疫监视、结合活化的血小板以利于粘附血管内皮细胞，为再次跨越血管内皮创造条件、通过β-globin高表达增强CTC抗氧化应激的能力等等。

● 转移。肿瘤细胞的长期生存需要适宜其生长的微环境，稳定的外周环境是其生存的第一要素。CTC经过细小的毛细血管时，血流速度缓慢，此时它们可经过间叶-上皮转化（mesenchymal-to-epithelial transition, MET），或者受到局部炎症、趋化因子、细胞因子以及黏附分子上调等的影响再次实现跨血管内皮细胞迁移，到达组织器官。骨髓是最常见最容易的定居部位，也因此被称为DTC的“存储库”。定居后的CTC可能在迁移的过程中失去了某些功能，暂不能分化增值，停留在静止状态，称为临床休眠肿瘤细胞，这一状态可持续10年以上。休眠的肿瘤细胞呈现异质性的特点，有干性非干性、表型差异之分，其中具有干性的、或中间表型的易于生长增殖。这期间它们中的一部分可逃逸免疫清除、抗肿瘤治疗，直至自身主动创造再次增值分化的微环境或条件，或者先被动接受促癌因素刺激后再经自身主动增值分化，直到形成影像学可以识别出的微小转移灶。

目前，LDCT、肿瘤自身抗体、肿瘤标志物等方法在肺癌筛查方面尚不能单独精准地鉴别良恶性，例如最常应用的LDCT，由于肺小结节在影像学呈现出多样性的特点，异病同影/同病异影给鉴别良恶性造成很大困难，从而导致较高的假阳性率，过度诊断，同时也可能造成延误诊断、以及随访复查加剧患者焦虑心理、影响患者正常工作生活。此外，它还存在医源辐射、筛查费用高等弊端。然而，早期肺癌患者，甚至在肺内尚未形成微小病灶之前，外周血中已存在CTC。

一项关于168例慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）患者的研究，以每年胸部CT和CTC检测为比较，查看患者COPD有无向肺癌转变。结果显示CTC检测出5例患者外周血内存在CTC时，胸部CT检查并未发现肺部小结节，此后随访监测1年-4年，胸部CT才发现肺部小结节并行手术治疗，术后病理均为Ⅰa期肺癌。这项研究显示出液体活检的优势，CTC的检测可以早于胸部CT发现非常早期的癌，其辅助影像学检查有助于提高诊断的准确率，从而早期治疗，使术后生存获益。另一项研究数据表明，CTC在肺癌早期即可检测到，阳性率为68%，表明CTC检测有助于早期发现肺癌及可能出现的微转移。

研究发现，进入人体循环系统的CTC绝大多数被机体的免疫系统杀伤或在血液动力学的作用下破坏死亡，只有少数能存活下来，并在一定条件下发展为转移灶，而外周血中CTC的数量反映了肺癌发生血行转移的程度和能力，CTC计数会随着肿瘤远处转移的进展而显著增高。此外，CTC在肺癌的早期诊断、微转移、评估疗效与预后、选择合适的个体化治疗等方面的作用也得到了大量的研究证实。

CTC检测凭借更超前，更安全，灵敏度更高，特异性更好等优势在早期发现和诊断上取得越来越广的应用。

CTC可作为分析患者肿瘤生物学特征的样本，目前研究认为CTC有助于及时发现肿瘤的生物学变化，并为及时调整治疗方案提供参考，从而实现实时、个体化治疗，是目前最具有发展潜力的肿瘤无创诊断和实时疗效监测手段。与传统的影像学诊断、内窥镜检查以及病理学诊断相比，CTC对发现疾病变化更敏感，更科学、迅速地评价疗效。

循环肿瘤细胞（CTC）作为肿瘤液体活检的重要组成部分，携带更全面的肿瘤信息。凭借取样方便、非侵入性、可重复取样等特点，CTC的检测可作为早期肺癌诊断的重要补充手段。